TO estudo de caso envolveu apenas um paciente: uma mulher de 20 anos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) grave. Mas os resultados do estudo foram tão dramáticos que apareceram em 2021 no Jornal de Medicina da Nova Inglaterra.
A mulher recebeu um tipo de terapia celular chamada CAR-T, que no passado foi usada principalmente para tratar o câncer. A terapia com células CAR-T envolve a alteração das células imunológicas de um paciente para que identifiquem e ataquem problemas ou patógenos. Nas pessoas com câncer, esse ataque visa as células doentes. Mas no NEJM No estudo de caso, a terapia foi direcionada às próprias células B da mulher, que são consideradas a principal causa de inflamação e danos em pacientes com lúpus. Os resultados foram surpreendentes. “Em um mês, quase todos os seus sintomas se acalmaram”, diz a Dra. Michelle Petri, professora de medicina e diretora do Centro de Lúpus da Universidade Johns Hopkins, que não esteve envolvida no estudo de caso.
Logo após o aparecimento do estudo de caso inicial, o mesmo grupo de pesquisadores mostrou que a terapia CAR-T levou a melhorias dramáticas e duradouras em cinco pacientes adicionais com LES. Mesmo quando as células B dos pacientes retornaram, inicialmente não exibiram o antigo padrão de atividade prejudicial. “Eles não voltaram como células B de lúpus ruins”, diz Petri.
Embora estes resultados iniciais do CAR-T tenham criado muito entusiasmo, Petri observa que é necessário muito mais trabalho antes que a terapia possa ser implementada em mais pacientes. No momento, o CAR-T é proibitivamente caro. (Custa cerca de US$ 400 mil por paciente, diz ela.) A terapia CAR-T também está associada a riscos, incluindo toxicidade grave e sistêmica, que em alguns casos pode resultar em coma ou infecção. “Precisamos ver se o tratamento é duradouro, o que significa que seus benefícios persistem por pelo menos cinco anos”, diz ela. “Se o lúpus voltar demasiado cedo, então gastamos muito dinheiro e expusemos as pessoas a um grande potencial de toxicidade sem um benefício duradouro”.
O último trabalho do CAR-T é sem dúvida o avanço mais emocionante no tratamento do LES. (Também é promissor para o tratamento de outras doenças autoimunes que apresentam envolvimento de células B, como diabetes tipo 1 e artrite reumatóide.) Mas está longe de ser o único novo avanço no tratamento do lúpus. Nos últimos anos, vários novos medicamentos para lúpus receberam aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Muitos outros demonstraram benefícios nos primeiros ensaios clínicos e há esperança de que mais aprovações ocorrerão em breve.
Aqui está um resumo dos últimos avanços intrigantes no espaço do lúpus. Desde novas terapias com anticorpos monoclonais até avanços na forma como a atividade da doença é monitorada na urina dos pacientes, a ciência médica está revolucionando rapidamente o tratamento e os cuidados com o lúpus.
Tratamentos medicamentosos novos e mais eficazes
O lúpus é uma doença de superativação do sistema imunológico. “O sistema imunológico ataca os próprios tecidos do corpo, e esse ataque pode causar danos em muitas partes diferentes do corpo”, diz o Dr. Joseph Craft, professor de medicina e imunobiologia na Escola de Medicina de Yale. Craft dirige um laboratório dedicado ao estudo do lúpus eritematoso sistêmico. Ele explica que, em alguns pacientes, o lúpus ataca a pele ou as articulações. Também ataca frequentemente os rins. “Isso não acontece com todos os pacientes, mas acontece em uma proporção significativa e pode levar à doença renal e à falência”, diz ele. Historicamente, o lúpus tem sido tratado com medicamentos que suprimem amplamente o sistema imunológico, como esteróides como a prednisona. “Essas terapias funcionam, mas têm muitos efeitos colaterais, por isso não gostamos de usá-las por longos períodos de tempo”, diz Craft. (Ganho de peso, problemas de saúde óssea e riscos aumentados de infecções são alguns dos efeitos colaterais mais comuns.)
Muito tempo e recursos foram direcionados ao desenvolvimento de novas terapias para o lúpus que atuam de forma mais restrita, o que significa que afetam apenas um elemento menor do funcionamento do sistema imunológico. Os chamados medicamentos direcionados chegaram e fizeram uma grande diferença. Um deles é um medicamento intravenoso chamado belimumabe, que bloqueia ou mata as células B que causam danos aos tecidos em pessoas com lúpus. “As células B produzem anticorpos, que são proteínas que flutuam no sangue e agem contra infecções”, explica Craft. “Em pacientes com lúpus, as células B são reguladas de forma anormal e produzem anticorpos que se ligam aos tecidos próprios – os rins, por exemplo – e causam autorreatividade.” Belimumab é agora aprovado pela FDA para pacientes com lúpus com ou sem envolvimento renal.
Outro novo medicamento no tratamento do lúpus é um medicamento oral chamado voclosporina, que é um tipo de inibidor da calcineurina. “Os inibidores da calcineurina foram usados na medicina de transplante no passado, e a voclosporina foi aprovada em 2021 para nefrite lúpica”, diz a Dra. Elena Massarotti, especialista em lúpus e professora associada de reumatologia na Harvard Medical School. Os inibidores da calcineurina interferem na ação de uma proteína (calcineurina) que contribui para certos tipos de hiperatividade do sistema imunológico, explica Massarotti. A voclosporina é normalmente administrada junto com o micofenolato (um medicamento imunossupressor mais antigo) em pessoas com lúpus com envolvimento renal, e os ensaios demonstraram que seu desempenho supera significativamente o tratamento padrão.
Como todos os medicamentos para lúpus, a voclosporina está associada a riscos e efeitos colaterais. Um ensaio de fase três de 2021 descobriu que cerca de 1 em cada 5 pessoas que tomavam voclosporina sofreu eventos adversos “sérios”, o mais comum dos quais foi pneumonia. No entanto, esse perfil de efeitos secundários estava a par dos riscos apresentados pelos tratamentos padrão, e os líderes do ensaio determinaram que a voclosporina tem um “perfil de segurança comparável” aos medicamentos mais antigos.
Ainda outro medicamento, o anifrolumabe, tem como alvo um tipo específico de receptor de proteína. “Ele se liga aos receptores alfa de interferon, que se acredita desempenharem um papel importante na patogênese do lúpus”, diz Massarotti. Este medicamento pode ser mais útil para pessoas com lúpus sistêmico que não apresenta envolvimento renal, acrescenta ela.
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Mais medicamentos em fase de testes
Além dos tratamentos aprovados pela FDA mencionados acima, há um punhado de novos medicamentos que tiveram um bom desempenho em ensaios clínicos (embora ainda não tenham sido formalmente aprovados para o tratamento do lúpus).
Uma delas é uma terapia chamada obinutuzumab. Este é um tratamento com anticorpos monoclonais que funciona esgotando as células B do sangue. Algumas pesquisas descobriram que pode ajudar pessoas com lúpus sistêmico que não responderam bem a outros medicamentos.
Várias outras terapias com anticorpos monoclonais – tratamentos que utilizam anticorpos especialmente concebidos para alterar a atividade do sistema imunitário – também pareciam promissoras nos primeiros ensaios. Descobriu-se que um medicamento chamado obexelimab ajuda a prolongar a remissão dos sintomas entre pacientes com lúpus que já haviam tomado outros medicamentos imunossupressores. Outro novo medicamento, o daratumumab, tem como alvo os glóbulos brancos de longa vida que se pensa contribuírem para a hiperactividade imunitária relacionada com o lúpus. A pesquisa descobriu que o daratumumab pode proporcionar uma vantagem sobre os medicamentos existentes em certos subgrupos de pacientes. “No entanto, são necessários estudos com grupos significativamente maiores de pacientes com LES para determinar a eficácia e segurança do daratumumabe no lúpus”, escreveram os autores de uma revisão de pesquisa de 2021 na revista. Fronteiras na Medicina.
Há muito mais acontecendo neste espaço. Muitos medicamentos – sejam medicamentos novos ou tratamentos que se revelaram eficazes contra outras doenças – estão agora sob investigação. “Temos vários novos agentes em ensaios clínicos e há um interesse ativo por parte de acadêmicos, bem como de empresas de biotecnologia e farmacêuticas, em desenvolver novos tratamentos”, diz Craft. “Alguns deles estão agora entrando em ensaios clínicos.”
Avanços na medição da atividade do lúpus
Para saber se um medicamento está funcionando, os cientistas e prestadores médicos precisam de meios confiáveis para medir a atividade da doença. Entre as pessoas com formas de lúpus que envolvem os rins, os especialistas costumam confiar nos níveis de proteína na urina para avaliar a atividade da doença ou a eficácia da medicação. Mas há evidências de que esse método não é confiável. “Usamos proteína na urina para ver o quão ativo é o lúpus renal, mas esse método pode nos desinformar em cerca de 30% das vezes”, diz Petri.
Petri diz que ela e alguns de seus colegas da Johns Hopkins – nomeadamente a Dra. Andrea Fava – estão agora focados em aprimorar a ciência da proteômica da urina, ou as maneiras pelas quais o lúpus pode afetar a composição química da urina de um paciente. Esse trabalho já identificou múltiplas proteínas na urina, incluindo um composto chamado IL-16, que podem ser melhores indicadores de inflamação renal em pessoas com lúpus sistémico. “Antes, ninguém sabia que a interleucina-16 desempenhava um papel na inflamação renal”, diz Petri. “No futuro, acho que seremos muito melhores no rastreamento do lúpus, que é um processo dinâmico, em vez de depender apenas da proteína da urina que, às vezes, nos engana”.
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Qual é o próximo
Embora medicamentos novos ou reaproveitados sejam o foco principal da pesquisa sobre lúpus, também há muito trabalho sendo feito em terapias combinadas. O lúpus é frequentemente referido como uma doença multifatorial, o que significa que é causado por mais de um problema subjacente. Um velho ditado entre os médicos de lúpus é que “não existem dois pacientes com lúpus idênticos” e são necessárias abordagens personalizadas de cuidados e tratamento. Para algumas pessoas – talvez até a maioria com lúpus sistémico – um único medicamento pode não ser suficiente para abordar a natureza heterogénea da doença, e muitos trabalhos estão agora a analisar como as combinações de medicamentos existentes podem ajudar os pacientes com subtipos específicos de LES. .
Entretanto, as chamadas abordagens de big data para o mapeamento de doenças também estão a ajudar os especialistas em lúpus a diferenciar melhor os diferentes subtipos da doença de forma a melhorar os resultados. Usando estudos de associação genética e “perfil de expressão genética” – técnicas que têm sido empregadas com bons resultados no trabalho sobre outras doenças autoimunes, como a doença de Crohn – os pesquisadores estão desenvolvendo uma imagem mais clara das muitas faces do lúpus. “A atividade da doença aumenta e diminui, confundindo as tentativas de determinar a causa do lúpus e desenvolver tratamentos eficazes para a doença”, escreveram os autores de um estudo de 2020 no Jornal de Autoimunidade. “Nos últimos 20 anos, novas tecnologias conhecidas coletivamente como ‘Big Data’ permitiram que milhares de pontos de dados fossem avaliados em pacientes individuais e comparados com controles saudáveis.” Eles expressam esperança de que estes novos métodos analíticos ajudem a informar os modelos de tratamento de forma a reduzir os efeitos colaterais e melhorar as respostas.
De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA, centenas de milhares de americanos vivem com LES. A maioria são mulheres e a doença afeta desproporcionalmente pessoas de cor, relata o CDC. Esperemos que tratamentos inovadores baseados em células – como a terapia CAR-T, que estudos de caso recentes associaram à remissão radical – venham a revelar-se um verdadeiro factor de mudança. Mas mesmo que o CAR-T não dê certo, muitas outras novas terapias estão sob investigação, e várias estão agora a melhorar a vida das pessoas com LES. Para as pessoas com lúpus e aqueles que cuidam delas, há muitos motivos para otimismo.
