Quando a equipe infectou ratos com Candida albicans cepas retiradas de pacientes gravemente afetados por Covid, eles descobriram que os ratos geravam aumento de anticorpos fúngicos e neutrófilos. E quando trataram estes ratos infectados com o medicamento antifúngico comum fluconazol, o número destes neutrófilos induzidos por fungos diminuiu – assim como a quantidade de anticorpos fúngicos. Isto indicou que o crescimento excessivo desses fungos ajudou a aumentar o número de neutrófilos, com o próprio coronavírus a dar início ao processo.
Os neutrófilos são uma parte importante do sistema imunológico, diz Iliev, mas a atividade excessiva pode levar à inflamação prolongada característica da Covid. “Os neutrófilos continuarão a aparecer porque pensam que há inflamação e infecção”, acrescenta. “Eles basicamente começam a explodir para formar essas estruturas chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos – que, em vez de ajudar, na verdade pioram a doença.”
E o impacto deste crescimento excessivo de fungos não terminou depois que a Covid dos pacientes diminuiu. Ao analisar novamente amostras de sangue de pacientes graves de Covid e compará-las com amostras de controles saudáveis, os cientistas descobriram que as células-tronco que criaram esses neutrófilos se tornaram especificamente adaptadas para atingir fungos. Estas células estaminais permaneceram activas muito depois da infecção inicial, mesmo depois de os níveis de anticorpos fúngicos e neutrófilos terem diminuído – essencialmente preparando o corpo para responder dramaticamente a uma futura ameaça fúngica. Nesta fase, não está claro se isto seria útil ou problemático para os pacientes – é plausível que os corpos dos pacientes possam estar preparados para reagir exageradamente a outras infecções fúngicas no futuro.
Houve uma última questão que intrigava Iliev e seus colegas. Como, então, os fungos alojados no intestino causaram mudanças tão drásticas no sistema imunológico localizado em outros lugares – até as células-tronco? Para responder a essa pergunta, os cientistas procuraram moléculas sinalizadoras, conhecidas como citocinas. Eles notaram que um deles, chamado IL6, estava elevado nos camundongos infectados, juntamente com o aumento dos neutrófilos e dos anticorpos fúngicos. Quando a equipe bloqueou a IL6, tanto os neutrófilos quanto os anticorpos fúngicos diminuíram em quantidade. “Talvez o mediador aqui seja uma citocina que os fungos induzem”, diz Iliev, sugerindo que estes são potencialmente o sinal de alguma comunicação através do corpo que põe em movimento todos estes processos.
Esta complexa conversa cruzada entre o microbioma intestinal e o sistema imunitário é um exemplo de como a maioria das coisas no corpo estão interligadas, diz Alessio Fasano, gastroenterologista do Massachusetts General Hospital, que não foi afiliado ao estudo. “O intestino não é como Las Vegas”, diz ele. “O que acontece no intestino não fica no intestino.”
Fasano consegue imaginar esse tipo de trabalho apontando para um futuro de medicina mais personalizada. Medir o aumento dos níveis de anticorpos fúngicos em pacientes com Covid, diz ele, poderia potencialmente revelar um subconjunto de pessoas que poderiam se beneficiar do uso de medicamentos antifúngicos como o fluconazol.
Todos os cientistas observam, porém, que é injusto atribuir a culpa pela perturbação do sistema imunitário a uma única estirpe de fungo. Como o microbioma está sempre em mudança, restabelecer o equilíbrio após a infecção é fundamental – aplicar muitos antibióticos ou antifúngicos ao problema pode resultar num jogo interminável de golpes biológicos, onde um desequilíbrio leva a outro.
Agora, Iliev e Kusakabe estão interessados em explorar como o crescimento excessivo de fungos pode aparecer na Covid longa – e como a imunidade é afetada. “Qual é o impacto desta reprogramação do sistema imunológico pelo fungo e pelo vírus?” Iliev pergunta. “O que acontece a longo prazo se você sofreu com isso?”
