EUFoi há apenas 11 anos que as cientistas Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier descreveram pela primeira vez uma nova maneira de editar genes, chamada CRISPR, em um papel científico. A descoberta é tão revolucionária que a dupla ganhou o Prémio Nobel da Química em 2020 pela forma como poderia transformar a forma como as doenças genéticas são tratadas. Agora, em 8 de dezembro, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovado o primeiro tratamento do país baseado na tecnologia.
No mundo médico, isso é uma velocidade relâmpago. “É incrível”, diz Doudna, professor de química e biologia molecular e celular na Universidade da Califórnia, Berkeley. “É tão emocionante ver quão rápido e, francamente, quão segura e eficaz esta terapia está sendo implementada em humanos.”
O Reino Unido já tinha aprovado o tratamento CRISPR, chamado exa-cel (nome comercial: Casgevy), da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics (que foi cofundado por Charpentier), para tratar pessoas com doença falciforme e talassemia beta. Pessoas com essas condições nascem com células sanguíneas geneticamente anormais. No caso da célula falciforme, as mutações no gene que codifica a hemoglobina podem fazer com que as células sanguíneas tenham uma forma de foice, em vez de esférica, e obstruam pequenos vasos sanguíneos, levando a episódios de dor potencialmente fatais e a um aumento da pressão arterial. risco de acidente vascular cerebral. Pacientes com talassemia beta desenvolvem anemia tão grave que pode danificar órgãos. Ambas as condições requerem transfusões de sangue repetidas e ao longo da vida. O CRISPR pode aumentar a população de células sanguíneas saudáveis em ambos os grupos de pacientes. O FDA aprovou o exa-cel para a doença falciforme e tomará uma decisão sobre o tratamento da beta talassemia até março de 2024.
A agência também aprovou outra terapia genética mais tradicional para a doença: lovo-cel (nome comercial: Lyfgenia) da bluebird bio, dando aos pacientes falciformes duas novas maneiras poderosas de controlar os ataques debilitantes e dolorosos que são a marca registrada de sua doença. .
“A terapia genética mantém a promessa de fornecer tratamentos mais direcionados e eficazes, especialmente para indivíduos com doenças raras onde as opções de tratamento atuais são limitadas”, disse a Dra. Nicole Verdun, diretora do escritório de produtos terapêuticos do Centro de Avaliação Biológica da FDA e Pesquisa, em um declaração anunciando as aprovações.
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Como funcionam o exa-cel e o lovo-cel
CRISPR é uma terapia ideal para essas condições, pois envolve a edição de genes mutados em um tratamento único que pode levar a uma cura funcional. Os médicos extraem células-tronco do sangue, que produzem toda a população de células sanguíneas e imunológicas do corpo, da medula óssea de uma pessoa e, em seguida, cultivam essas células em laboratório. Depois, editam os genes nessas células para aumentar a produção de hemoglobina fetal, que é capaz de transportar mais oxigénio do que a hemoglobina adulta, mas que normalmente desaparece após o nascimento.
Os pesquisadores procuraram maneiras de aumentar a concentração de hemoglobina fetal depois que aprenderam que cerca de 10% de todas as pessoas continuam naturalmente a produzir hemoglobina fetal ao longo da vida adulta e permanecem saudáveis. Entre eles, as pessoas que também tinham a doença falciforme pareciam ter formas mais leves. A teoria deles era que aumentar a quantidade de hemoglobina fetal no sangue poderia ajudar as células sanguíneas saudáveis a superar as versões falciformes e reduzir significativamente as chances de as células falciformes se unirem e bloquearem pequenos vasos. Essa se tornou a base do exa-cel.
A Exa-cel faz isso usando CRISPR para atingir o gene que desliga a hemoglobina fetal. “É como remover o sinal de pare e permitir que o tráfego – neste caso, a hemoglobina fetal – avance pela estrada”, diz o Dr. Sharl Azar, diretor médico do centro abrangente de tratamento da doença falciforme do Hospital Geral de Massachusetts.
Lovo-cel usa um vírus modificado que não pode causar doenças para introduzir um novo gene para hemoglobina que imita a versão saudável, com um recurso adicional antifalciforme. As células falciformes tendem a formar cadeias longas e rígidas que podem obstruir os vasos e provocar dor, mas a hemoglobina do lovo-cel “quebra a cadeia para que não formem mais bastonetes longos”, diz Rich Colvin, diretor médico da Bluebird. O resultado final é que os pacientes têm mais células sanguíneas saudáveis e não falciformes, causando menos bloqueios dolorosos.
A decisão da FDA
Ao tomar sua decisão sobre o exa-cel, o FDA revisou um estudo de 31 pacientes com doença falciforme que sofreram bloqueios repetidos em seus vasos sanguíneos. Depois de obter o ex-cel, 29 não tiveram tais ataques durante um ano. Embora ainda não esteja claro quanto tempo durarão os efeitos, os especialistas esperam que estes resultados iniciais signifiquem uma liberdade mais longa e potencialmente vitalícia de visitas hospitalares e episódios dolorosos. Para a lovo-cel, a agência analisou um estudo envolvendo 32 pacientes; 28 não sofreram quaisquer ataques durante o período de estudo de dois anos.
A agência também considerou possíveis efeitos colaterais. No caso do CRISPR, o mais perigoso é a edição fora do alvo, na qual o CRISPR altera os genes errados ou altera genes que podem levar as células a começarem a se dividir descontroladamente em um tumor. Até agora, os pacientes que receberam a terapia não apresentaram estes ou outros efeitos colaterais graves. Com o lovo-cel, uma das maiores preocupações é onde está inserido o gene da hemoglobina saudável; Colvin diz que os estudos até agora mostram que o gene é inserido até três vezes numa única célula, o que não parece levar a célula a começar a dividir-se de forma anormal. Mas “só o tempo dirá se realmente fizemos mais mal do que bem ao fazer essas modificações genéticas”, diz o Dr. Markus Mapara, diretor do programa de transplante de medula óssea e terapia celular para adultos da NewYork-Presbyterian/Columbia, que tem conduziu vários ensaios de terapia genética e foi consultor da CRISPR Therapeutics. Verdun, da FDA, disse durante um briefing que a agência pediu a ambas as empresas que acompanhassem os pacientes durante 15 anos para documentar quaisquer efeitos potenciais a longo prazo das terapias, incluindo cancros.
Um tratamento único, mas um caminho árduo
Por mais transformadoras que ambas as terapias possam ser, o tratamento é um processo cansativo que leva meses. Ambos os procedimentos envolvem quase um ano de testes e procedimentos, incluindo um transplante invasivo de medula óssea. “Não é para os fracos de coração”, diz a Dra. Monica Bhatia, diretora do programa pediátrico de transplante de células-tronco do NewYork-Presbyterian/Columbia. Para serem elegíveis para qualquer uma das terapias, as pessoas precisam ter mais de 12 anos e ter tido episódios repetidos de bloqueios devido à anemia falciforme.
O primeiro passo é uma série de transfusões de sangue, nas quais algumas células falciformes são substituídas por células saudáveis. O procedimento ambulatorial, que dura de três a quatro meses, reduz temporariamente a inflamação e o risco de bloqueios e ataques que antecedem o tratamento.
Depois que o nível de células falciformes cai o suficiente, os pacientes são hospitalizados para que os médicos possam coletar células-tronco suficientes da medula óssea para serem editadas com CRISPR ou modificadas para produzir hemoglobina saudável e reinfundidas nos pacientes. Dado que a medula óssea dos doentes falciformes não é tão robusta como a das pessoas saudáveis, poderão ser necessários vários ciclos de extracção, e alguns doentes poderão nem sequer ser capazes de produzir o suficiente para se qualificarem para o tratamento, diz Mapara.
Se os médicos conseguirem recuperar células-tronco suficientes, elas serão enviadas para os laboratórios da Vertex e do bluebird, onde os cientistas realizam a edição CRISPR, que pode levar de oito a 12 semanas, ou a terapia genética para que as células possam começar a produzir hemoglobina saudável.
Assim que as células CRISPR ou de terapia genética estiverem prontas, os pacientes recebem quimioterapia em altas doses para remover a medula óssea existente e abrir espaço para as células recém-editadas, que então semearão uma população de células sanguíneas e imunológicas saudáveis. Esta quimioterapia é provavelmente a parte mais desafiadora de todo o procedimento – ainda mais difícil e potencialmente tóxica do que o próprio exa-cel ou lovo-cel. Também pode ser doloroso. “Digo aos meus pacientes que, numa escala de zero a 10, esta quimioterapia em altas doses está perto de nove ou 10”, diz Bhatia.
Três a quatro dias após a quimioterapia, os pacientes finalmente recebem a infusão de CRISPR ou células de terapia genética. Depois, passam mais quatro a seis semanas no hospital enquanto os médicos os monitoram em busca de infecções e avaliam a rapidez com que as células sanguíneas saudáveis emergem.
Nova Esperança
Por mais complicados que sejam os procedimentos, eles podem acabar valendo a pena para a maioria dos pacientes, pois podem libertá-los de ataques excruciantes e até mesmo curar eficazmente sua doença. Nos pacientes de Bhatia que participaram no ensaio CRISPR, ela diz que cerca de metade das suas células de hemoglobina ficam saudáveis e metade permanece falciforme – mas isso é suficiente para mantê-los fora do hospital e capazes de frequentar a escola e o trabalho.
Os tratamentos representam novas opções para pacientes que tiveram muito poucos, diz Azar. A hidroxiureia, um medicamento usado para tratar certos tipos de câncer, é o único medicamento eficaz para tratar a anemia falciforme; funciona mantendo as células mais arredondadas em vez de falciformes, mas os pacientes precisam continuar tomando os comprimidos diariamente para controlar os episódios de dor. Os transplantes de medula óssea para substituir células falciformes por células saudáveis também são possíveis, mas são mais eficazes quando o paciente e o doador são compatíveis, tornando-os indisponíveis para a maioria dos pacientes. As melhores correspondências vêm de doadores aparentados – mas há apenas 25% de probabilidade de um irmão ser compatível e, como a anemia falciforme é hereditária, os pacientes com a doença têm uma probabilidade ainda menor de ter um irmão doador saudável. Os transplantes de doadores não aparentados são possíveis através de registos, mas a sua eficácia é muito menor.
“Acho que esta terapia é extremamente transformadora”, diz Azar, da exa-cel. “Isso nos dá opções. E ilumina uma doença que nunca foi iluminada antes.”
A maioria dos médicos falciformes acredita que, para a maioria dos pacientes, ambos os tratamentos funcionariam igualmente bem no curto prazo. Ter um tratamento que pudesse curar funcionalmente as células falciformes também poderia poupar os pacientes dos danos a longo prazo aos órgãos que se tornam um legado de sua doença.
Quanto mais cedo os pacientes forem tratados, maiores serão as chances de continuarem a viver vidas relativamente saudáveis com órgãos saudáveis, diz Mapara. Os ataques de células falciformes podem danificar os ossos, por exemplo, e “uma vez que o tecido morre, não é reversível”, diz ele. É por isso que ele está satisfeito em ver que a terapia está aprovada para qualquer pessoa com 12 anos ou mais, para que mesmo os pacientes mais jovens possam aproveitar a oportunidade de tratar a sua doença antes de desenvolverem danos graves nos órgãos.
