Sam Berns era meu amigo. Com a sabedoria de um sábio, ele inspirou a mim e a muitos outros sobre como aproveitar ao máximo a vida. Afligido com a doença rara chamada progériaseu corpo envelheceu rapidamente e ele morreu de insuficiência cardíaca com apenas 17 anos, uma vida corajosa interrompida muito curta.
Meu laboratório descobriu a causa genética da doença de Sam há duas décadas: apenas uma letra de DNA que deu errado, um T que deveria ser um C em um gene crítico chamado lamina A. O mesmo erro ortográfico é encontrado em quase todos os 200 indivíduos ao redor do mundo. mundo com progéria.
A oportunidade de abordar esta doença corrigindo diretamente os erros ortográficos nos tecidos corporais relevantes era apenas ficção científica há alguns anos. Então surgiu o Crispr – o elegante aparelho enzimático que permite a entrega de tesouras de DNA a um alvo específico no genoma. Em dezembro de 2023, o FDA aprovou a primeira terapia baseada em Crispr para a doença falciforme. Essa abordagem exigia a retirada de células da medula óssea do corpo, a realização de um corte incapacitante em um gene específico que regula a hemoglobina fetal, o tratamento do paciente com quimioterapia para liberar espaço na medula e a reinfusão das células editadas. Um alívio para a anemia permanente e para os ataques de dor excruciante está agora a ser proporcionado aos pacientes com anemia falciforme, embora a um custo muito elevado.
Para a progéria e milhares de outras doenças genéticas, há duas razões pelas quais esta mesma abordagem não funciona. Primeiro, a edição desejada para a maioria dos erros ortográficos geralmente não será alcançada por um corte incapacitante no gene. Em vez disso, é necessária uma correção. No caso da progéria, o T causador da doença precisa ser editado novamente para C. Por analogia com um processador de texto, o que é necessário não é “encontrar e excluir” (Crispr de primeira geração), mas “encontrar e substituir” ( Crispr de próxima geração). Em segundo lugar, os erros ortográficos precisam ser corrigidos nas partes do corpo mais prejudicadas pela doença. Embora as células da medula óssea, as células do sistema imunológico e as células da pele possam ser retiradas do corpo para administrar terapia genética, isso não funcionará quando o problema principal estiver no sistema cardiovascular (como na progéria) ou no cérebro (como em muitos casos raros). doenças genéticas). Na linguagem do terapeuta genético, precisamos in vivo opções.
A notícia entusiasmante em 2025 é que ambas as barreiras estão a começar a cair. A próxima geração de editores de genes baseados em Crispr, iniciada de forma particularmente elegante por David Liu, do Broad Institute, permite a edição corretiva precisa de praticamente qualquer erro ortográfico de gene, sem induzir um corte em tesoura. Quanto aos sistemas de entrega, a família de vetores de vírus adeno-associados (AAV) já oferece a capacidade de alcançar in vivo edição nos olhos, fígado e músculos, embora ainda haja muito trabalho a ser feito para otimizar a entrega a outros tecidos e garantir a segurança. Sistemas de entrega não virais, como nanopartículas lipídicas, estão em intenso desenvolvimento e podem substituir os vetores virais em alguns anos.
Trabalhando com David Liu, mãe de Sam Berns, e Leslie Gordon, da Progeria Research Foundation, meu grupo de pesquisa já demonstrou que uma única infusão intravenosa de um in vivo O editor de genes pode prolongar dramaticamente a vida de camundongos que foram projetados para carregar a mutação da progéria humana. Nossa equipe agora está trabalhando para levar isso a um ensaio clínico em humanos. Estamos realmente entusiasmados com o potencial das crianças com progéria, mas esse entusiasmo pode ter um impacto ainda maior. Esta estratégia, se for bem sucedida, poderá ser um modelo para cerca de 7.000 doenças genéticas onde o erro ortográfico específico que causa a doença é conhecido, mas não existe terapia.
Existem muitos obstáculos, sendo o custo um dos principais, uma vez que o investimento privado está ausente para doenças que afectam apenas algumas centenas de indivíduos. No entanto, o sucesso de algumas doenças raras, apoiado por fundos governamentais e filantrópicos, conduzirá provavelmente a eficiências e economias que ajudarão noutras aplicações futuras. Esta é a melhor esperança para dezenas de milhões de crianças e adultos que aguardam uma cura. A comunidade das doenças raras deve prosseguir. Isso é o que Sam Berns teria desejado.
