Um fígado saudável é esponjoso e de cor marrom-avermelhada com uma aparência lisa. Mas quando os cirurgiões tiraram este do refrigerador, ele estava duro, marmorizado e coberto de caroços — evidência de cirrose, um tipo de doença hepática terminal. Com o tempo, as células hepáticas saudáveis do homem foram substituídas por tecido cicatricial e, eventualmente, seu fígado parou de funcionar. Sua única opção era obter um novo.
O fígado é o segundo órgão mais procurado. Em 2023, um recorde de 10.660 transplantes de fígado foram realizados nos EUAimpulsionado em parte por um número cada vez maior de doadores vivos. Em um transplante de fígado vivo, um pedaço é retirado do fígado de uma pessoa saudável e transplantado para um receptor. Mas mesmo com esse aumento nos transplantes, nem todos que precisam de um novo fígado recebem um. Os pacientes podem ter outros problemas de saúde que os desqualificam para um transplante, e outros podem morrer enquanto esperam por um. Em 2022, o último ano para o qual há dados disponíveis, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças registou quase 55.000 mortes devido a doença hepática crónica.
Transplantes de doadores vivos são possíveis devido à capacidade única do fígado de se regenerar — mais do que qualquer outro órgão do corpo. Em uma pessoa saudável, o fígado pode voltar ao seu tamanho normal mesmo após até 90 por cento dele ter sido removido. Mas doenças e fatores de estilo de vida podem causar danos permanentes, tornando o fígado incapaz de se reparar.
Quando Soto-Gutiérrez estudava medicina na Universidade de Guadalajara, no México, seu tio morreu de doença hepática. A partir de então, ele se dedicou a encontrar um tratamento para pacientes como seu tio. Nos primeiros anos de sua carreira médica, ele percebeu que alguns pacientes com fígados cicatrizados estavam presos a uma cama de hospital esperando por um transplante, enquanto outras pessoas com cirrose estavam andando por aí, aparentemente vivendo vidas normais. Ele imaginou que deveria haver diferenças celulares nesses fígados.
Ele se uniu ao cirurgião de transplante da UPMC, Ira Fox, para procurar fatores de transcrição — reguladores mestres que podem aumentar ou diminuir a expressão de grupos de genes — que podem potencialmente reprogramar órgãos lesionados. Os genes dependem de fatores de transcrição para desempenhar muitas funções essenciais nos órgãos. Juntos, Soto-Gutiérrez e Fox analisaram mais de 400 fígados com falha doados por pacientes transplantados. Quando os compararam com dezenas de fígados normais doados que atuaram como controles, eles identificaram oito fatores de transcrição essenciais para o desenvolvimento e a função dos órgãos.
Eles se concentraram em um em particular, HNF4 alfa, que parece agir como um painel de controle principal, regulando grande parte da expressão genética em células do fígado. Em células saudáveis do fígado, os níveis de HNF4 alfa foram aumentados, assim como outras proteínas que ele controla. Mas nos fígados cirróticos que eles examinaram, HNF4 alfa era quase inexistente.
A equipe precisava de uma maneira de levar o fator de transcrição para as células do fígado, então eles recorreram à tecnologia de mRNA. Usado em algumas das vacinas da Covid-19, o mRNA é uma molécula que carrega instruções para a produção de proteínas, incluindo fatores de transcrição. Nas vacinas da Covid, o mRNA codifica uma parte do vírus conhecida como proteína spike. Quando injetado no braço de uma pessoa, o mRNA entra nas células e inicia o processo de produção de proteínas. O corpo reconhece essas proteínas spike como estranhas e gera anticorpos e outros defensores contra elas.
