ANa virada do século 21, a prevalência do transtorno do espectro autista entre crianças americanas era de aproximadamente 1 em 150. Isso é de acordo com aos dados coletados pela Rede de Monitoramento de Autismo e Deficiências de Desenvolvimento dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA. Uma década depois, em 2010, a prevalência havia subido para 1 em 68 crianças. Em 2020, havia subido novamente — para 1 em 36 crianças. “A prevalência do Transtorno do Espectro Autista (TEA) aumentou dramaticamente nas últimas décadas, apoiando a alegação de uma epidemia de autismo”, escreveram os autores de um estudo de 2020 no diário Ciências do Cérebro.
A causa precisa e a extensão dessa epidemia são contestadas. Alguns pesquisadores ter observado que os critérios diagnósticos para TEA evoluíram durante esse tempo — estendendo-se e ampliando-se para incluir uma gama mais ampla de condições. E então parte do aumento nos diagnósticos, eles argumentam, é provavelmente atribuível à dilatação de concepções e a uma compreensão mais profunda do autismo. Ainda assim, a prevalência crescente de diagnósticos de TEA estimulou maior interesse científico nas causas subjacentes do transtorno. Esse trabalho revelou uma possível conexão entre TEA e condições autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES).
“Há algum tempo, existe uma ligação entre doenças autoimunes maternas e o risco de ter um filho com autismo”, diz Paul Ashwood, professor de microbiologia médica e imunologia na Universidade da Califórnia, Davis e Instituto MINDque se concentra no autismo e outras condições do neurodesenvolvimento. Ele menciona o trabalho baseado em dados nacionais coletados ao longo de um período de muitos anos de mães e seus filhos na Dinamarca. Que pesquisar descobriram que a exposição pré-natal a uma série de diferentes doenças autoimunes maternas, incluindo lúpus e artrite reumatoide, estava associada a um risco aumentado de um eventual diagnóstico de autismo.
Desde então, mais pesquisas consolidaram a associação aparente e também encontraram evidências de uma conexão mais ampla entre o sistema imunológico de uma mulher grávida e o risco de uma prole com autismo. “O que temos observado muito mais recentemente é como qualquer coisa que gere uma resposta imunológica materna pode estar ligada ao risco de autismo”, diz Ashwood.
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Anticorpos e o cérebro em desenvolvimento
Em resposta a uma ameaça, como um vírus ou outro patógeno, o sistema imunológico produz anticorpos proteicos que visam neutralizar ou eliminar o perigo. Mas entre pessoas com condições autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, o sistema imunológico produz anticorpos que atacam as próprias proteínas ou tecidos saudáveis do corpo. Esses são chamados de autoanticorpos.
Em um estudo de 2015 no diário Artrite e Reumatologiaum grupo de pesquisadores canadenses descobriu que crianças nascidas de mulheres com lúpus eritematoso sistêmico tinham quase duas vezes mais probabilidade de desenvolver autismo do que crianças de mulheres que não tinham LES. Além disso, as crianças de mães com LES tendiam a ser diagnosticadas com autismo em uma idade mais jovem do que aquelas de mães sem LES.
“Exposições intrauterinas a anticorpos maternos e citocinas (proteínas que regulam o crescimento de células do sistema imunológico) são fatores de risco importantes para TEA”, escreveram os autores do estudo. Mulheres com LES “apresentam altos níveis de autoanticorpos e citocinas”, que foram mostrados em modelos animais para alterar o desenvolvimento do cérebro fetal e induzir anomalias comportamentais na prole, eles acrescentaram.
“Os anticorpos maternos, incluindo os autoanticorpos, começam a atravessar a barreira placentária por volta do 100º dia de gestação, e sabemos que isso pode afetar o feto em desenvolvimento”, diz Judy Van de Waterprofessor de medicina e diretor associado de ciências biológicas na Universidade da Califórnia, Davis e Instituto MIND. “Uma das coisas que estamos observando é como esses autoanticorpos ou outros aspectos da resposta imune da mãe podem afetar o neurodesenvolvimento.”
Alguns pesquisar já descobriu que autoanticorpos maternos relacionados ao LES podem levar ao desenvolvimento de condições cardíacas e também anormalidades sanguíneas e hepáticas em um feto em desenvolvimento. Van de Water e seus colegas estão examinando se e como outros autoanticorpos podem afetar de forma semelhante o desenvolvimento do cérebro fetal. “Várias das proteínas que esses autoanticorpos têm como alvo são realmente altamente expressas no cérebro em desenvolvimento, e não no cérebro maduro”, diz ela. Isso pode criar riscos de exposição únicos para um feto em desenvolvimento.
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A ligação entre o autismo e o sistema imunológico
Além do lúpus, muitos outros distúrbios autoimunes maternos, incluindo artrite reumatoideforam associados a um risco aumentado de ter filhos com autismo. O mesmo é verdade para condições relacionadas ao sistema imunológico, como asma e alergias. Van de Water e outros pesquisadores estão agora analisando amplamente como a atividade do sistema imunológico de uma mulher grávida pode afetar o cérebro fetal. “Qualquer coisa que impacte a homeostase imunológica materna ou o equilíbrio da resposta imunológica na mãe pode impactar o neurodesenvolvimento da criança”, ela diz. “Então, estamos analisando diferentes respostas do sistema imunológico — qual é a resposta, quão intensa é a resposta, a composição dos marcadores inflamatórios — e suas relações com o autismo.”
Uma condição autoimune como o lúpus é uma fonte de uma resposta imunológica materna elevada, mas Van de Water diz que, sob as condições certas, praticamente qualquer coisa que desencadeie uma reação imunológica pode potencialmente afetar o neurodesenvolvimento de maneiras que contribuem para o autismo. “Estamos observando muitas ativações ou perturbações imunológicas maternas diferentes — seja de uma condição ou doença existente, ou algo que acontece durante a gravidez”, diz ela.
Em particular, especialistas destacam o papel que as citocinas inflamatórias podem desempenhar no risco de autismo. “A maneira de pensar sobre citocinas no ambiente fetal é que elas podem potencialmente agir de uma maneira dose-resposta — assim como muito é ruim, muito pouco também é ruim, mas há esse nível de cachinhos dourados que você precisa ter para um crescimento apropriado”, diz Ashwood. “Se houver algum tipo de condição imunológica ou resposta inflamatória que leve à produção e liberação constantes dessas citocinas, elas podem cruzar a barreira placentária e afetar o desenvolvimento fetal.”
No cérebro, por exemplo, a presença de citocinas “poderia afetar o crescimento dos neurônios, a proliferação dos neurônios, a conexão de neurônios a outros neurônios, a formação de sinapses, a migração neuronal e todos os tipos de processos que são necessários para construir uma rede interconectada conforme o cérebro cresce”, ele explica. “Ter esses sistemas ligeiramente desequilibrados pode potencialmente afetar a trajetória do neurodesenvolvimento.”
Lúpus e outros distúrbios autoimunes são uma fonte potencial de desequilíbrio de citocinas. Mas Van de Water diz que a obesidade é outra condição relacionada à inflamação — e muito mais comum do que o lúpus — que pode produzir o tipo de atividade imunológica que contribui para o autismo. “A obesidade tem um grande componente inflamatório ligado a ela”, diz ela. “Acabamos de publicar um papel olhando para isso, e acontece que o maior fator de risco materno para autismo não era nenhuma doença autoimune, mas asma e alergias associadas à obesidade. Você junta esses dois com obesidade e o risco era significativamente maior.”
Outra possível conexão entre a atividade imunológica da mãe e o risco de autismo dos seus filhos é o microbioma — a comunidade de bactérias que habita o intestino. Algumas pesquisas descobriram que os metabólitos produzidos pelas bactérias intestinais da mãe podem afetar o neurodesenvolvimento do feto. Além disso, há evidências que infecções, estresse metabólico (como obesidade) e outros eventos relacionados ao sistema imunológico podem levar a desequilíbrios no microbioma materno que, potencialmente, podem aumentar o risco de autismo em seus filhos.
Além do mais, há evidências que as pessoas com autismo partilham algumas características distintas do microbioma e que os sintomas relacionados com o intestino — diarreia, obstipação e dor abdominal em particular — são comorbidades comuns entre pessoas com autismo. “Há muito interesse agora no microbioma — como ele é formado, a maneira como ele nutre o corpo e como ele molda a atividade do sistema imunológico”, diz Ashwood. Também tem havido muito interesse recente na chamada “conexão intestino-cérebro” e a ciência estabeleceu que a microbiota intestinal influencia a conectividade e o funcionamento do cérebro.
Ainda não há certeza, mas é possível que distúrbios autoimunes maternos e outras perturbações relacionadas ao sistema imunológico possam afetar direta ou indiretamente o microbioma do feto de maneiras que contribuam para o desenvolvimento do autismo.
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Uma doença multifacetada
Embora existam vários mecanismos plausíveis que poderiam vincular distúrbios autoimunes ao autismo, especialistas dizem que isso provavelmente é apenas uma pequena parte da equação do autismo. “Vale lembrar que a autoimunidade na população em geral é bem baixa”, diz Ashwood. Além disso, pesquisar sobre a ligação entre lúpus materno e autismo descobriu que, embora os riscos sejam elevados, mulheres com a doença autoimune ainda apresentam baixo risco geral de ter um filho com autismo.
Além das condições imunológicas maternas, há um aumento evidência do papel que a genética desempenha no risco de uma pessoa para o autismo. “Mais de 100 genes são conhecidos por conferir risco, e 1.000 ou mais podem ser identificados”, escreveu David Amaral, um distinto professor da Universidade da Califórnia, Davis e do Instituto MIND, em um artigo de 2017 sobre as causas do autismo. Ele continua explicando que, muito provavelmente, uma mistura de fatores genéticos e ambientais contribuem para o desenvolvimento do autismo. “Parece claro neste ponto”, ele escreve, “que quando tudo estiver dito e feito, descobriremos que o autismo tem múltiplas causas que ocorrem em diversas combinações.”
Van de Water também enfatiza esse ponto. O transtorno do espectro autista é uma condição diversa e multifacetada, e suas causas subjacentes são provavelmente igualmente complexas. Lúpus e outras condições relacionadas ao sistema imunológico podem ser uma peça do quebra-cabeça, mas são apenas uma entre muitas. “Qualquer um que diga que conhece a causa do autismo não conhece o autismo muito bem. Há muitas camadas nele”, diz Van de Water. “Parece haver uma relação entre a atividade imunológica da mãe e o autismo, mas ainda não temos todas as respostas.”
